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Given the large number of women suffering from hormone-dependent breast cancer (up to ¾ of the patient population), it appears crucial to be able to treat them with efficient hormonotherapy. However, many of them will face two types of resistance (de novo or acquired) to these hormonal treatments (especially tamoxifen, which is the gold standard of hormonotherapy), and will be the victims of an increased risk of relapse. The purpose of this MA dissertation is to give an overview of the different mechanisms of resistance to these treatments with a particular focus on the main ones, i.e. loss of expression of the oestrogen receptor, hyperactivation of the PI3K signaling pathway, expression of co-repressors and co-activators, variable metabolization according to the genome… ; which could allow in the future to develop new therapeutic strategies, new molecules being able to overcome these resistances. In this paper, some molecules are already mentioned, even through further studies are needed. Etant donné le nombre important de femmes atteintes d'un cancer du sein hormono­ dépendant Gusqu' à % de la population malade), pouvoir les soigner avec une hormonothérapie de choix, efficace est d'une importance primordiale. Cependant, nombre d'entres elles vont faire face à deux types de résistances (de novo ou acquise) à ces différents traitements hormonaux (surtout au tamoxifène qui est le gold standard de l'hormonothérapie) et seront donc. victimes d'une augmentation du risque de rechutes. Le but de ce mémoire est de pouvoir visualiser les différents mécanismes de résistance à ces traitements avec mise en évidence des principaux : perte d'expression du récepteur aux oestrogènes, hyperactivation de la voie de signalisation PI3K, expression de co-répresseurs et de co-activateurs, métabolisation variable en fonction du génôme... Ceci pourrait permettre dans le futur de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, de nouvelles molécules pouvant contourner ces résistances. Dans ce mémoire, quelques molécules sont déjà énoncées, même si des études complémentaires doivent être réalisées.

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome --- Hormone Replacement Therapy --- Estrogen Replacement Therapy

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Recurrent hyperglycemic episodes in glucose intolerant patients might contribute to the progressive loss of compensatory insulin secretion by the pancreas and thus to the evolution towards type 2 diabetes and to the progressive deterioration of that disease. It should be noted that hypoglycemia is also deleterious for β cells. In rat islets cultured in increasing glucose concentrations (2, 5, 10 or 30 mM further referred to as G2, G5, GlO or G30), oxidative stress response genes expression (Hmox-1, cMyc, Mtla) is minimal in Gb, highly upregulated in G2 and G5, and moderately upregulated in G30. This asymmetric V-shaped expression profile is similar to the profile of later occurring apoptosis, suggesting that oxidative stress might be implicated in the induction of apoptosis in β cells exposed to extreme glucose concentrations. In this context, metallothioneins (MTs) are particularly interesting. Indeed, Mtla expression is one of the most influenced by glucose concentrations. Moreover, in addition to their role in metal detoxification, MTs can act as antioxidant agents in various tissues. The aims of tins master thesis were first to reveal MTs protein expression in β cells exposed to extreme glucose concentrations both in vitro and in vivo, and secondly to evaluate the potentially protective effect of ZnC12, an inducer of MTs expression, on β cell apoptosis under these conditions. Male Wistar rat islets were cultured 18h to 1 week in RPMI medium containing 5g/l BSA and 2, 5, 10 or 30 mlvi of glucose +1- 100 iM of ZnC12. mice were used as a hyperglycemic animal model. In order to induce β cell rest, male Wistar rats were imposed a 1 to 3 days fast. Finally, releasing 1 µl/h of insulin detemir (using subcutaneous osmotic pumps) in NMRI mice permitted me to obtain a hypoglycemic animal model. The levels of mRNA were measured by RT-qPCR. Apoptosis levels were evaluated by 2 DNA fragmentation detection techniques: histone complexed cytosolic DNA fragments measurement by ELISA assay and TUNEL. The protein expression of MTs was revealed by immunohistofluorescence. The culture of rat islets in G2 and G30 induces an increase in Mtla/Tbp mRNA ratio compared to G 10 (C—70 fold in G2 and 25 fold in G30). Results obtained in mice islets are only similar in G2. No increase in MTs protein expression was detected with the antibody I used. In vivo, Mtla expression is upregulated ‘5 fold in 3 days fasting rats and 4 fold in hypoglycemic mice compared to controls. In Leprb mice islets, Mtla/Tbp mRNA ratio upregulation is flot significant while MTs protein expression is reduced compared to controls. The culture of rat islets in G5 and G30 induces an increase in beta-cell apoptosis (12 fold in G5 and 2 to 4 fold in G30) compared to Gb. Adding 100 gM ZnC12 to the medium increases Mtla mRNA and protein levels independently from glucose concentration, and decreases beta-cell apoptosis by 27% in G5 and by 40-65% in G30. Extreme glucose concentrations induce an upregulation of MtIa mRNA expression without any detectable increase in protein expression in islets both in vitro and in vivo. In vitro, these conditions induce an increase in apoptotic f3 ceils levels which is significantly reduced by adding ZnCl2 to the medium La répétition d’épisodes d’hyperglycémie postprandiale chez les patients souffrant d’intolérance glucidique pourrait contribuer à la dégradation progressive de la capacité du pancréas à sécréter l’insuline de façon compensatoire et donc à l’évolution de l’intolérance au glucose vers le diabète de type 2 puis à l’aggravation progressive de ce dernier. Par ailleurs, l’hypoglycémie est également néfaste pour la cellule β. Dans des îlots de rat cultivés en présence de concentrations croissantes de glucose (2, 5, 10 ou 30 mM soit G2, G5, G 10 ou G30), l’expression de gènes de la réponse au stress oxydatif (Hmox-1, c-Myc, Mt1a) est minimale en G1 0, fortement augmentée en G2 et G5, et modérément augmentée en G30. Ce profil d’expression en V asymétrique est semblable à celui de l’apoptose qui survient ultérieurement, suggérant un possible lien causal entre stress oxydatif et apoptose des cellules β exposées à des concentrations extrêmes de glucose. Dans ce contexte, les métallothionéines (MTs) sont particulièrement intéressantes. En effet, Mtla est un des gènes dont l’expression est la plus modifiée en présence de concentrations faibles et élevées de glucose. D’autre part, les MTs exercent, en plus de leur rôle de détoxification des métaux, des effets antioxydants dans divers tissus. L’objectif de ce mémoire était double. Primo, étudier l’expression des MTs dans les cellules β exposées à des concentrations extrêmes de glucose in vitro et in vivo. Secundo, évaluer l’effet potentiellement protecteur du ZnC12, un inducteur de l’expression des MTs, sur l’apoptose des cellules β dans ces conditions. Des îlots de rats Wistar mâles ont été cultivés de 18h à 1 semaine dans un milieu RPMI contenant 5g/l de BSA et 2, 5, 10 ou 30 mM de glucose +1- 100 iM de ZnCl2. Comme modèle d’animaux hyperglycémiques, j’ai utilisé des souris Leprb. Afin d’engendrer une situation de repos des cellules f3, des rats Wistar mâles ont été mis à jeun de 1 à 3 jours. Enfin, un modèle de souris hypoglycémiques a été mis au point par implantation sous-cutanée, chez des souris NMRI, de pompes osmotiques diffusant de l’insuline detemir (Levemir®, 100 UlIml) à un débit de 1 i1Iheure durant 3 à 7 jours. Les taux d’ARNm ont été mesurés par RTq-PCR. Les taux d’apoptose ont été évalués par 2 techniques de détection de la fragmentation de l’ADN: la mesure par ELISA des fragments cytosoliques d’ADN associés aux histones et la méthode TUNEL. L’expression protéique des MTs a été révélée par immunohistofluorescence. La culture d’îlots de rat en G2 et G30 entraîne une élévation du ratio d’ARNm de Mtla/Tbp par rapport à GlO (70 fois en G2 et 25 fois en G30). Dans des îlots de souris, on obtient des résultats similaires lors de la culture en G2. L’augmentation de l’expression protéique des MTs n’a pas été détectée avec l’anticorps utilisé. In vivo, l’expression de Mt]a est augmentée de 5 fois chez des rats mis à jeun 3 jours et de 4 fois chez des souris hypoglycémiques par rapport à leurs contrôles respectifs. Dans des îlots isolés de souris Leprb, le ratio d’ARNm de Mt1a/Tbp est augmenté de manière non significative alors que l’expression protéique des MTs diminue par rapport aux contrôles. Comparée à Gb, la culture d’îlots de rats en G5 et G30 entraîne une augmentation du pourcentage de cellules apoptotiques (l2 fois en G5 et 2 à 4 fois en G30). L’addition de 100 jtM de ZnC12 au milieu augmente l’expression de l’ARNm et de la protéine codés par Mtla quelle que soit la concentration de glucose, et réduit de 27% l’apoptose induite par G5 et de 40-65% l’apoptose induite par G30 dans les cellules β. En conclusion, l’exposition d’îlots de Langerhans à des concentrations extrêmes de glucose in vitro et in vivo entraîne une augmentation de l’expression de l’ARNm de Mtla sans augmentation détectable de la protéine. In vitro, ces mêmes conditions provoquent une augmentation du pourcentage de cellules 13 apoptotiques. Cette augmentation est réduite de manière significative par l’addition de ZnCl2 au milieu de culture.

Oxidative Stress --- Metallothionein --- Insulin-Secreting Cells --- Glucose Intolerance --- Hyperglycemia

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Zinc --- Homeostasis --- Diabetes Mellitus

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The life expectancy increases day after day, with the appearance of age related diseases as a consequence. Osteoporosis is one of them. Although it is not directly invalidating, this disease has heavy consequences for the patient and his family. Moreover, because the number of old people is rising, the burden is likely to become unaffordable for society.
Osteoporosis is a silent disease, with or without symptoms and which, in most of the cases, is diagnosed when the patient is hospitalized for fracture. Although men are also concerned, women are the principal victims. The disease is characterized by a loss of bone mass due to an imbalance between bone resorption and bone formation during die remodeling process. The bone loss leads to a reduced strength resulting to an increased risk of fracture. A shock or a fall can engender micro cracks or complete bone fractures. The most common sites of fractures are femoral neck, wrist and vertebrae. Outcomes are then devastating: some patients are immobilized for a short or long period and recover more or less quickly, others loose their independence and must be permanently institutionalized, and family, a minority of them dies during the following month of die fracture.
Risk factors analysis associated with an early detection can prevent a number of fractures. At the same rime, studies have clarified die mechanism of remodeling disorder. Medications are then developed, not to cure the disease, but to slow down the process L’espérance de vie augmente de jour en jour, avec pour conséquence l’apparition de maladies liées à l’âge. L’ostéoporose est une d’entre elles. Bien qu’elle ne soit pas directement invalidante, cette maladie est pourtant lourde de conséquences à court, moyen et long terme pour le patient et sa famille. En outre, le coût pour la collectivité risque lui aussi de devenir prohibitif en raison de l’augmentation du nombre de personnes âgées.
L’ostéoporose est une maladie silencieuse, avec ou sans symptômes et qui est diagnostiquée dans la plupart des cas lors d’une hospitalisation pour fracture. Bien qu’elle touche aussi les hommes, les femmes sont les principales victimes. Elle se caractérise par une perte de masse osseuse due à un déséquilibre entre la résorption et la formation de l’os lors du remodelage. La perte de masse osseuse conduit à une fragilisation extrême des os qui deviennent très sensibles aux fractures. Un choc ou une légère chute peuvent engendrer une micro fissure voire une fracture complète de certains os. Les plus touchés sont les os de la hanche, du poignet et des vertèbres. Les conséquences de ces fractures sont alors dévastatrices certains patients sont immobilisés quelques temps et récupèrent plus ou moins vite, d’autres perdent toute indépendance et doivent être placés en institution, et enfin une minorité finit par décéder dans les mois qui suivent la fracture.
Une étude des facteurs de risque chez le patient associé à un dépistage précoce permet d’agir de manière préventive afin d’éviter de nombreuses fractures. Parallèlement, des recherches scientifiques ont permis de mettre en lumière les mécanismes qui conduisent au déséquilibre lors du remodelage osseux. Des médicaments sont donc développés sur base de ces découvertes et aident non pas à guérir la maladie, mais à la freiner autant que possible

Osteoporosis --- strontium ranelate --- denosumab

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“Aurons-nous une pilule contraceptive masculine dans 10 ans ? » Telle est la question qui se pose régulièrement et met en lumière un sujet méconnu des professionnels de la santé. Alors que la moitié des grossesses se produisent de manière inopinée dans le monde et qu’un tiers des couples utilisent un moyen contraceptif masculin, le développement de nouvelles méthodes contraceptives masculines autres que le préservatif semble nécessaire. Ce mémoire porte sur la contraception masculine en reprenant les méthodes existantes, l’intérêt des hommes face aux méthodes contraceptives futures et les différentes avancées réalisées dans le domaine de la contraception masculine. De l’approche contraceptive hormonale avec les dérivés de la testostérone et l’association avec les progestatifs jusqu’à l’approche contraceptive non hormonale. Cette deuxième approche cible des gènes et protéines clés pour la reproduction masculine tels que le récepteur à l’acide rétinoïque, le gène BDRT et les récepteurs adrénergiques de type , α1A et purinergiques de type P2X1. Toutes ces avancées doivent se faire en assurant une efficacité égale à la pilule contraceptive féminine, en minimisant les effets secondaires et les désagréments de type altération de la libido qui freineraient l’utilisation d’une telle méthode contraceptive. Autant de défis qui attendent la science et qui, peut-être, révolutionneront la contraception de demain… « Could a male contraceptive pill be made available on the market within 10 years?" This question regularly arises among the health professionals. While half of pregnancies in the world occur unexpectedly and a third of couples use a male contraceptive, the development of new methods for male contraception seems necessary in addition to the use of condoms. This thesis focuses on male contraception by considering the existing methods, the interest of men towards the future contraceptive techniques and the various advances in the field of male contraception.From the hormonal contraceptive approach combining derivatives of testosterone with progestins to the hormonal contraception. This non hormonal method targets the genes and the key proteins for male reproduction, such as retinoic acid receptor, BRDT gene α1A-adrenoceptors and P2X1-purinoceptors. All these advances must be made while ensuring an effectiveness equal to that of the female contraceptive pill and minimizing side effects such as alteration of libido that would the use of contraceptive methods. So many challenges for the scientists which could change the future contraception…

Contraceptive Devices, Male